O enredo deste romance se desdobra antes e depois da vinda do Cristo, na poderosa Itália dos Césares, onde, de permeio com a devassidão e a crueldade, se destacam exemplos de nobre heroísmo, que comovem e despertam a admiração do leitor. Dor suprema relata diferentes encarnações dos personagens e a continuidade de suas existências interligadas por sentimentos de amor e ódio, de forma a demonstrar o processo de evolução da alma humana, comprovando a inexorável Justiça divina, retratada na lei de causa e efeito.